El trabajo comenzó hace seis años y se ha enfocado en las etapas iniciales del proceso mediante el cual las células tumorales invaden el cerebro. La metástasis es responsable de la mayoría de las muertes relacionadas con el cáncer. Cuando una célula tumoral, procedente de un tumor primario en órganos como el pulmón, mama o piel, llega al cerebro, debe adaptarse a un entorno radicalmente diferente. Muchas de estas células no logran sobrevivir, pero aquellas que lo consiguen entran en un periodo de adaptación que el estudio ha denominado “pausa proliferativa”. Durante esta fase transitoria, las células metastásicas reducen su actividad de división móvil mientras desarrollan estrategias para sobrevivir en el nuevo entorno.
El equipo del CNIO ha identificado esta fase de vulnerabilidad, donde los mecanismos moleculares que se activan pueden ser bloqueados farmacológicamente, impidiendo que las células completen su adaptación y facilitando su eliminación. Pedro García-Gómez, investigador del CNIO y primer autor del estudio, explicó que al analizar la biología de estas micrometástasis, que aún no son detectables clínicamente, se han podido identificar los mecanismos moleculares que se encuentran activos.
Los investigadores utilizaron los tres fármacos dirigidos contra estos mecanismos y comprobaron en modelos animales que podían eliminar las micrometástasis antes de que estas se convirtieran en metástasis detectables. Este estudio se ha centrado específicamente en la metástasis cerebral, aunque los autores sugieren que esta fase de vulnerabilidad podría ser común en otros procesos metastásicos, lo que requerirá más estudios para confirmarlo.
Uno de los principales desafíos para aplicar estos hallazgos en la práctica clínica es la dificultad para identificar estas lesiones en sus primeras etapas. Actualmente no existen pruebas diagnósticas ni biomarcadores que permitan determinar qué pacientes corren el riesgo de desarrollar estas micrometástasis. Esto hace que la prevención de la progresión de una micrometástasis antes de que produzca síntomas no sea aún una posibilidad en la práctica clínica, aunque el descubrimiento de esta fase vulnerable puede representar una ventana de intervención temprana. Valiente comentó que este avance marca el comienzo de una carrera por la prevención de la metástasis.
Los resultados obtenidos en los modelos animales fueron contrastados con tejidos humanos de dos grandes consorcios de investigación. Uno de ellos, PEACE, es un repositorio británico de muestras tumorales obtenidas mediante autopsias, que ha resultado fundamental para identificar micrometástasis que no habían sido detectadas durante la vida del paciente. Esto permitió a los investigadores estudiar por primera vez el perfil molecular de estas lesiones en las primeras fases de la colonización cerebral. Posteriormente, se validaron los mecanismos identificados en ratones utilizando muestras del consorcio español RENACER, creado en 2021 para investigar opciones terapéuticas en metástasis cerebrales obtenidas a través de neurocirugía.
Los resultados confirmaron los beneficios terapéuticos observados en experimentos previos. Mariam Jamal-Hanjani, del UCL Cancer Institute y líder del consorcio PEACE, destacó que este trabajo puede abrir nuevas oportunidades para la intervención con fármacos dirigidos, ayudando a prevenir la progresión del cáncer microscópico en el cerebro. Además, los investigadores han observado que los mecanismos moleculares en la fase vulnerable de las micrometástasis son similares a los que actúan en el avance de metástasis cerebrales ya establecidas, lo que sugiere una posible línea de investigación para prevenir la reaparición de la enfermedad tras una cirugía.
El objetivo a medio y largo plazo del grupo es trasladar estos descubrimientos a ensayos clínicos que evalúen la eficacia de los fármacos en la prevención de metástasis cerebrales. Antes de ello, se dedican a determinar qué combinación de los fármacos estudiados resulta más beneficiosa. Además, el equipo investiga biomarcadores que permitan identificar las micrometástasis que actualmente escapan a las técnicas diagnósticas disponibles. Así, la estrategia propuesta combina la identificación de biomarcadores con el desarrollo de tratamientos específicos para mejorar el manejo de esta compleja patología.
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